不只是研发速度上的比拼，更像是一场“马拉松”式的硬仗，需尽早确立市场定位，让临床研究设计变得更具针对性。

    “能仿得一模一样的部分只属冰山一角，在原研生物制剂不公开绝大部分资料的情况下，开发生物类似物（SBPs）的过程并非想象中那么简单。”上月底，广州第三届抗体药物高峰会吸引了红杉资本、鼎辉投资等一众风投的眼球，然而，由于生物类似物存在比化学仿制药更高的技术与资金壁垒，投资者对这片蓝海的态度更多属投石问路。

    相关资料显示，2010年全球生物制剂的市场规模接近1400亿美元，其中又以中国、印度和韩国三大新兴市场增长最快。从品类构成上看，单抗类药物毫无疑问是当中最大的组成部分。2011年，仅排名前10位的单抗药物就贡献了507亿美元的销售额。

    但好景也许只是暂时的。未来10年，这些重磅药物在欧美市场的专利将陆续到期，生物类似物俨然成了各国制药企业竞相追逐的新蓝海。眼看前景光明，生物类似物在临床安全性与疗效方面的争议却尚无定论，从而成为这片神秘蓝海难以回避的一块“暗礁”。

    竞争促市场快速成长

    与原研生物制剂相比，生物类似物在新兴市场的渗透率要高出2倍以上。“现阶段来看，高渗透率主要还是表现在一些较老的产品领域，如白蛋白、免疫球蛋白、粒细胞集落刺激因子、促红素和白介素等。在这些领域国内厂商的份额在百分之四、五十以上，有的领域已全部是国产品牌的天下。”波士顿咨询董事经理陈白平在接受记者采访时表示，虽然在单抗药物领域，国内厂商的份额还很有限，但国内企业在研的单抗并不少。

    据了解，目前已有5个利妥昔单抗、6个依那西普和5个曲妥珠单抗进入报批阶段。“预计单抗领域的竞争将十分激烈，对众多研发者来说，加快研发进程，尽可能找到产品差异，尽早上市并全面做好上市准备，是非常重要的。”陈白平认为，激烈的竞争也会促进整个生物药市场份额快速增长，毕竟生物药在整个医药市场的占比还很小。

    根据《2012年度中国药品审评报告》，2012年新申报的ANDA申请共2095个（按受理号计，不包括辅料），其中，已有批准文号10个以内的ANDA申请仅占其总申报量的20.6%，可见仿制药重复研发、重复申报现象依然严重。生物制品新申请共456个（以受理号计），重复申报的现象比化学药要好，但也并不乐观。

    那么，生物类似物是否也会出现像替尼那样扎堆上市的情形？“我觉得不会。”抗体药物与靶向治疗国家重点实验室研究员李晶教授认为，尽管现在申报临床的人很多，但鉴于技术壁垒以及产业化对资金的要求越到后期越高，生物类似物的投资更像是一场“马拉松”式的硬仗，而不只是研发速度上的比拼。

    “生物类似物从开始研发到临床申报，大概1000万~2000万资金就已经足够，但实质上产品到了中后期阶段，技术和资金壁垒还会进一步放大，比方说厂房设计能否通过GMP等。”李晶告诉记者，正是由于整个开发进程“路障”重重，那些为临床所需的生物类似物在成功上市后往往“前景可期”。

    通常，化学仿制药进入欧美市场6个月到1年时间内，价格将下降80%左右。与之相较，生物类似物与原研生物制剂间的价格差则没有那么显著。2011年，全球生物类似物的市场规模达到25亿美元，其中，仅美国市场就占据了高达44%的份额。由此可见，生物类似物的消费主战场目前仍集中在主流发达国家。

    尽管未来3年，亚太地区的增长率预期在两位数以上，但价格因素依然对生物类似物的推广造成困扰。今年4月，印度仿制药生产商西普拉（Cipla）公司宣布在印度推出Etacept后，有观察人士就认为，即便Etacept较原研品的定价下降三成，但考虑到仿制产品的价格依旧较高，印度当地的医保难以覆盖这类药物，加之Etacept在临床试验阶段并未与Enbrel进行疗效与安全性方面的对比研究，导致那些原本有能力支付得起Enbrel的人继续保持较高的品牌忠诚度。针对这一情况，其他一些印度仿制药厂商如Dr.Reddy’s已开始采取患者资助项目等措施，以图加速撬动生物类似物的销量。

    提前布局取长补短

    纵观国际，生物类似物的研发合作策略大致可分为三种：一种是大药厂与CRO合作，后者为前者提供临床前、临床试验以及上市生产等定制式服务，如DaiichiSankyo与CMCBiologics；一种是仿制药厂与生物科技公司通过技术转让协议达成的联合，前者往往被独家授权完成药物从临床试验到后期商业化的全部进程，如BioTime旗下公司CellCure与Teva制药；还有一种是生物制药公司与跨国药企间的战略合作，前者专注于药物的临床试验、注册以及制造，后者则主要负责产品的商业化运作，如默沙东公司与三星Bioepis。

    “就合作模式而言，无所谓哪个更好。”陈白平认为，对于不同的企业，重要的是如何取长补短，盘活自己的资产。“国际上一些企业合作模式对中国企业不太适用，由于国内要求申报者同时具备生产能力，换句话讲，申报者必须要具备全产业链，长此以往，部分有创新能力的公司会受到制约，难以集中精力、财力、物力在研发创新上。”陈白平说道。

    据了解，目前国内虽为生物类似物保留了新药申请途径，以保证研发上的可操作性，但即使是已获得临床批件的厂家，仍面临后续中试放大和厂房建设高达数亿元的庞大投入，为此，不少业内人士都期盼国内能逐步放开生物类似物的委托生产，以分摊上游产业链开发抗体药物的风险和成本。

    另一方面，尽早确立生物类似物的市场定位也能帮助临床研究设计变得更具针对性。上月底，韩国公司Celltrion仿制的infliximab几经波折，终于获得EMA的“放行”。事实上，该药此前已在韩国获准上市，但考虑到韩国本土市场较小，开发厂商一早便瞄准海外市场，从开发流程到临床设计都遵照了欧盟的指南，并且在全世界100多个国家递交了注册申请。

    在Celltrion的生物制剂研发线上，生物类似物与原研生物制剂的数量比为4:3。除infliximab外，用于治疗转移性乳腺癌的Trastuzumab也正处于临床Ⅲ期研究，有望在不久的将来与Herceptin共同分食60亿美元左右的乳腺癌市场。

    “韩国与印度有不少生物类似物产品都着眼于海外市场，明确的定位有助于他们提前做好相关的市场布局。”李晶还表示，临床Ⅱ期及Ⅲ期试验中，对适应症、临床研究终点以及替代生物标记物的选择，都要基于原始数据的广泛收集，以便这些结果能整合到现有的设计当中。

    “比方说，抗肿瘤药物的应用指导原则每年都在更新，如果在设计临床试验时照搬原研药获批的那套设计，显然不再合适。”李晶认为，所有与研发相关的要素都要综合考虑，把能收集到的来自原研药各临床阶段的数据整合到一个临床设计，才有可能在疗效与安全性方面更接近原研品。