药物疗效与安全性并重——对中药新药临床研究及总结报告中安全性问题的分析
中药新药临床安全性审评中的发现，对中药新药临床研究及试验总结报告中安全性方面的常见问题进行了分析，并从缜密、客观、科学几个方面提出了相应的建议，对于中药新药的临床研究、观察、总结和评价具有警示和帮助作用。
由于对中药新药临床研究认识的片面性，同时受中药毒副作用少、不良反应和安全性无大问题的传统思维的影响，业内存在着重视中药新药疗效性观察和研究，忽视对其安全性和不良反应的研究、观察、总结和评价的问题。以下笔者将结合实际工作经验，就中药新药临床设计研究，以及临床试验总结中存在的问题进行分析。
临床设计研究
笔者通过近年来对中药临床的审评，发现在中药新药的临床研究及临床研究设计方案中主要存在以下几个方面的问题：
安全性观察例数少 有的临床试验为了减少研究成本，进行安全性观察的病例数只占临床总观察病例数的一部分甚至很小一部分，而不是观察用药的全部患者。尤其是在一些疗程短的外用药、局部用药、儿童用药等的临床试验中，这一问题较为突出。
安全性观察指标少 有的临床试验，安全性观察指标过少，如缺少大便指标、缺乏心电图指标，也有的肾功能仅仅做尿素氮的观察或尿素氮和二氧化碳结合率的观察，而缺少血肌酐等指标的观察。
缺乏有针对性的安全性观研 有的药物含有某些特殊毒性成分，如处方中含马兜铃酸的制剂、含雷公藤类的制剂；有的药物含有重金属类成分，如朱砂等；有的为特殊剂型，如静脉用注射剂；有的不但为注射剂，同时还含有容易致敏的动物蛋白等成分。而一些临床试验设计往往对其安全性考虑不够，出现对需要观察的指标未做观察。或者是观察过于简单、观察不全面等问题，如对含有雷公藤类的药物仅仅观察女性月经和普通常规安全性检查等。
有的药物在临床前的动物急性或长期毒性研究中已经发现了安全性方面的问题，但在临床试验中并未进行相应的临床试验设计和观察研究，使药物的某些安全性评价仅仅限于动物实验，而对用药人群潜在的安全性问题未能进行观察和研究。
对安全性异常的患者重视不够 一些临床试验对出现安全性异常的患者未进行认真观察、及时分析和处理，并且未进行随访观察和定期复查，以致在审评中往往无法分析其出现安全性异常的原因。如从处方来看，由安全性很好的几味既是食品又是药品的药材组成的复方，出现了血红蛋白的数倍降低的问题，但因为未认真观察，对其原因往往说不清——不但与药物的关系说不清，甚至安全性异常本身发生、发展的结局也不清楚。
不重视Ⅰ期临床的安全性观研 主要表现为流于一般形式的观察，没有认真观察可能出现的安全性问题，尤其是对于注射液缺乏针对性观察。另外就是对已经出现的不良反应的症状重视不够，未认真观察或做相应检查，比如受试者在用药过程中出现头晕症状，就应该立即对患者进行血压、心率、血糖等相关检查，但一些临床研究没有做到。
对退出试验的患者未追访 一些临床研究对因为不良反应或其他因素退出临床试验的患者，在安全性方面没有做进一步的随访观察和复查等研究。
临床试验总结
中药新药临床试验总结报告中存在的问题包括两个方面：一是以上由于在临床设计考虑不周及研究中未进行认真研究和观察而造成的问题；二是在临床试验报告总结时未认真分析和说明的问题。笔者认为，临床试验总结报告方面应该注意以下几个方面：
明确安全性观察的例数 包括试验用药组治疗前后各检查了多少例。如果不是全部患者均做了检查，除了应该说明治疗前后各检查了多少例数外，还应该特别注意说明治疗前检查过的患者治疗后是否做了检查，防止出现有的患者治疗前已经异常，但未做检查，而治疗后因为检查异常而误认为是药物引起的；或治疗前经过检查正常，治疗后药物引起了异常，但因为未检查而不能发现。
列举患者治疗详情 一些临床研究仅仅列出了患者治疗前后均正常、治疗前正常治疗后转为异常、治疗前异常治疗后转为正常、治疗前异常治疗后仍为异常的例数，但未对患者具体情况进行说明和分析，尤其是治疗前正常治疗后转为异常的患者情况，以及治疗前异常治疗后仍为异常的例数。正确的做法是要说明每例患者的具体异常指标数据，并分析形成的原因，最后做出与应用试验药物有无关系的结论性意见。尤其需要说明的是，治疗前后均异常的患者需要区分治疗前异常，治疗后异常未见加重，以及治疗前异常治疗后异常加重两种情况。其中，重点是治疗后异常加重者具体情况的说明和原因分析，并最后作出与应用试验药物有无关系的结论性意见。
全面告知安全性检查结果 对安全性检查的结果进行说明时，有的总结资料仅仅说明了安全性方面存在的问题，但未说明是治疗组还是对照组存在问题。应该注意的是，临床研究的目的主要是通过与对照药物在安全性方面的比较，观察治疗组(试验药物)的药物安全性，因此应该以分析和说明治疗组的药物安全性为重点。
客观分析安全性异常患者 有的总结资料一概把异常不超过正常值20%视为正常波动，这是不恰当的。对此需要根据具体的指标并结合各医院化验设备、疾病的人群特征等多方面情况来综合分析。又如，把WBC（白细胞）在12000/μL以下均作为正常显然也不太合适。
详陈安全性检查的具体指标 在临床试验总结中，对安全性检查的具体指标如肝、肾功能（包括血肌酐、尿素氮等）；血常规（包括红细胞、血小板、白细胞等）的具体指标加以详陈。
临床总结资料勿笼统 对于临床研究中出现的安全性检查异常与应用药物的关系，临床总结资料往往在无法解释时，将其笼统地得出“可能与药物有关”的结论，这也是不科学的。出现安全性检查异常时，首先应该认真分析病例的具体情况，在确定确实无法找到安全性异常的解释原因时，也要客观、科学地分析和说明，在没有证据的情况下，既不能贸然作出“与药物无关”的结论，也不能一概认为“可能与药物有关”，而应该做出“尚不能确定”的结论。
由于对中药新药临床研究认识的片面性，同时受中药毒副作用少、不良反应和安全性无大问题的传统思维的影响，业内存在着重视中药新药疗效性观察和研究，忽视对其安全性和不良反应的研究、观察、总结和评价的问题。以下笔者将结合实际工作经验，就中药新药临床设计研究，以及临床试验总结中存在的问题进行分析。
临床设计研究
笔者通过近年来对中药临床的审评，发现在中药新药的临床研究及临床研究设计方案中主要存在以下几个方面的问题：
安全性观察例数少 有的临床试验为了减少研究成本，进行安全性观察的病例数只占临床总观察病例数的一部分甚至很小一部分，而不是观察用药的全部患者。尤其是在一些疗程短的外用药、局部用药、儿童用药等的临床试验中，这一问题较为突出。
安全性观察指标少 有的临床试验，安全性观察指标过少，如缺少大便指标、缺乏心电图指标，也有的肾功能仅仅做尿素氮的观察或尿素氮和二氧化碳结合率的观察，而缺少血肌酐等指标的观察。
缺乏有针对性的安全性观研 有的药物含有某些特殊毒性成分，如处方中含马兜铃酸的制剂、含雷公藤类的制剂；有的药物含有重金属类成分，如朱砂等；有的为特殊剂型，如静脉用注射剂；有的不但为注射剂，同时还含有容易致敏的动物蛋白等成分。而一些临床试验设计往往对其安全性考虑不够，出现对需要观察的指标未做观察。或者是观察过于简单、观察不全面等问题，如对含有雷公藤类的药物仅仅观察女性月经和普通常规安全性检查等。
有的药物在临床前的动物急性或长期毒性研究中已经发现了安全性方面的问题，但在临床试验中并未进行相应的临床试验设计和观察研究，使药物的某些安全性评价仅仅限于动物实验，而对用药人群潜在的安全性问题未能进行观察和研究。
对安全性异常的患者重视不够 一些临床试验对出现安全性异常的患者未进行认真观察、及时分析和处理，并且未进行随访观察和定期复查，以致在审评中往往无法分析其出现安全性异常的原因。如从处方来看，由安全性很好的几味既是食品又是药品的药材组成的复方，出现了血红蛋白的数倍降低的问题，但因为未认真观察，对其原因往往说不清——不但与药物的关系说不清，甚至安全性异常本身发生、发展的结局也不清楚。
不重视Ⅰ期临床的安全性观研 主要表现为流于一般形式的观察，没有认真观察可能出现的安全性问题，尤其是对于注射液缺乏针对性观察。另外就是对已经出现的不良反应的症状重视不够，未认真观察或做相应检查，比如受试者在用药过程中出现头晕症状，就应该立即对患者进行血压、心率、血糖等相关检查，但一些临床研究没有做到。
对退出试验的患者未追访 一些临床研究对因为不良反应或其他因素退出临床试验的患者，在安全性方面没有做进一步的随访观察和复查等研究。
临床试验总结
中药新药临床试验总结报告中存在的问题包括两个方面：一是以上由于在临床设计考虑不周及研究中未进行认真研究和观察而造成的问题；二是在临床试验报告总结时未认真分析和说明的问题。笔者认为，临床试验总结报告方面应该注意以下几个方面：
明确安全性观察的例数 包括试验用药组治疗前后各检查了多少例。如果不是全部患者均做了检查，除了应该说明治疗前后各检查了多少例数外，还应该特别注意说明治疗前检查过的患者治疗后是否做了检查，防止出现有的患者治疗前已经异常，但未做检查，而治疗后因为检查异常而误认为是药物引起的；或治疗前经过检查正常，治疗后药物引起了异常，但因为未检查而不能发现。
列举患者治疗详情 一些临床研究仅仅列出了患者治疗前后均正常、治疗前正常治疗后转为异常、治疗前异常治疗后转为正常、治疗前异常治疗后仍为异常的例数，但未对患者具体情况进行说明和分析，尤其是治疗前正常治疗后转为异常的患者情况，以及治疗前异常治疗后仍为异常的例数。正确的做法是要说明每例患者的具体异常指标数据，并分析形成的原因，最后做出与应用试验药物有无关系的结论性意见。尤其需要说明的是，治疗前后均异常的患者需要区分治疗前异常，治疗后异常未见加重，以及治疗前异常治疗后异常加重两种情况。其中，重点是治疗后异常加重者具体情况的说明和原因分析，并最后作出与应用试验药物有无关系的结论性意见。
全面告知安全性检查结果 对安全性检查的结果进行说明时，有的总结资料仅仅说明了安全性方面存在的问题，但未说明是治疗组还是对照组存在问题。应该注意的是，临床研究的目的主要是通过与对照药物在安全性方面的比较，观察治疗组(试验药物)的药物安全性，因此应该以分析和说明治疗组的药物安全性为重点。
客观分析安全性异常患者 有的总结资料一概把异常不超过正常值20%视为正常波动，这是不恰当的。对此需要根据具体的指标并结合各医院化验设备、疾病的人群特征等多方面情况来综合分析。又如，把WBC（白细胞）在12000/μL以下均作为正常显然也不太合适。
详陈安全性检查的具体指标 在临床试验总结中，对安全性检查的具体指标如肝、肾功能（包括血肌酐、尿素氮等）；血常规（包括红细胞、血小板、白细胞等）的具体指标加以详陈。
临床总结资料勿笼统 对于临床研究中出现的安全性检查异常与应用药物的关系，临床总结资料往往在无法解释时，将其笼统地得出“可能与药物有关”的结论，这也是不科学的。出现安全性检查异常时，首先应该认真分析病例的具体情况，在确定确实无法找到安全性异常的解释原因时，也要客观、科学地分析和说明，在没有证据的情况下，既不能贸然作出“与药物无关”的结论，也不能一概认为“可能与药物有关”，而应该做出“尚不能确定”的结论。
来源：中国医药报
