肝硬化是一种常见的慢性肝病,乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是引起肝硬化的主要原因之一。全球大约有3.5亿HBV携带者,而中国HBV携带者约占全球的1/3,其中约有20%～30%发展成肝硬化[1],且2%～5%的肝硬化患者会发展成肝癌[2],这对人们的生命构成了严重的威胁。本文对乙肝后肝硬化遗传易感性的研究现状进行分析,并就研究前景予以展望。
    1 肝炎后肝硬化的发病机制
    病毒持续存在引起的肝细胞广泛变性和坏死,以及各种细胞因子作用于肝内星状细胞,引起肝内纤维组织弥漫性增生是肝硬化形成的主要机制。人体的免疫功能在清除病毒和抑制肝纤维化形成过程中起着重要作用。
    HBV的清除清除HBV主要依赖细胞免疫,特别是细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL),CTL通过清除HBV感染的细胞和分泌细胞因子来清除HBV。白细胞介素10主要由巨噬细胞分泌,能下调Th1型细胞因子的表达,是一种强有力的免疫抑制因子和协调刺激分子,能影响机体对HBV的清除。
    影响肝纤维化形成的因素转化生长因子β1(transforming growth factor β1,TGFβ1)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNFα)、人瘦素以及雌激素等可以通过不同途径引起或者抑制肝纤维化,很多因素能够影响这些效应蛋白功能的发挥。
    TGFβ1 TGFβ1是促进肝纤维化形成的一个重要分子,该细胞因子可以通过刺激细胞外基质的表达和沉积、抑制细胞外基质降解等多种机制参与肝纤维化的形成。
     TNFαTNFα的产生是受遗传控制的,它是机体炎症应答过程中产生的第1个细胞因子。TNFα主要由单核细胞和枯否细胞产生,可促进HSC增生和纤维增生,并与其他细胞因子一起对抗肝细胞生长,阻止和延缓肝细胞的再生,参与肝硬化的形成和发展。肝硬化患者TNF2/1基因型频率明显高于正常人,且携带TNFα308A等位基因的频率是正常人的2倍,推测该位点多态性的遗传变异可能与乙肝后肝硬化的遗传易感性存在关联,并对这种效应有加强作用。
    人瘦素人类瘦素基因定位于染色体7q31.3,在编码区上游启动子区存在多态性。由其编码合成的瘦素不仅在维持机体能量代谢平衡方面发挥重要作用,而且还与肝硬化有着密切联系。瘦素可直接或间接影响HSC的功能,通过对HSC功能的调节,可进一步影响肝硬化的发生和发展。
     雌激素受体雌激素对肝脏有保护作用,可抑制肝纤维化的形成,但是它需要通过雌激素受体介导才能发挥生物学效应。也就是说其最终效应不仅取决于雌激素本身的分泌与代谢,还与雌激素受体的表达与功能密切相关。
    2 肝炎后肝硬化的并发症
   大部分肝硬化患者都会出现门静脉高压,然而门脉高压症的形成是一个复杂的多因素、多基因参与的病理过程。目前认为一氧化氮和血管内皮素等都与肝硬化门脉高压的形成有关。具有多种病理生理效应的活性氮介质一氧化氮是在一氧化氮合酶的作用下生成。而内皮型一氧化氮合酶基因第4内含子数目可变性串联重复序列多态性与肝硬化门脉高压症形成相关,可能是中国人群门脉高压症的遗传易感性的基因标志之一。
    肝炎后肝硬化是一个全球性的慢性疾病,其分布具有显著的地域性。亚洲以乙肝后肝硬化最为常见,北美、西欧则以慢性病毒性丙型肝炎(简称丙肝)所致的肝硬化为主,乙肝后肝硬化的患者很少,这可能与种族遗传有关。由于种族、地域、环境以及卫生条件和检测水平等的差异,在世界各地造成肝硬化的主要病因也不同。进行乙肝后肝硬化的药物遗传学研究,可以从分子水平了解患者对药物敏感程度的个体差异,有可能预测肝炎后肝硬化药物敏感性以及药物用量。而且亚洲黄种人群可能有着不同于欧美白种人群的肝炎后肝硬化药物敏感性,特别是在中国人群中尚缺少类似研究报道。

                                            来源：百拇指